El dogma central de la biología molecular: transcripción

En nuestra introducción al dogma central de la biología molecular, habíamos visto que los procesos fundamentales que lo definen son la transcripción (del ADN se obtiene el ARN mensajero, o ARNm) y la traducción (del ARNm se obtienen las proteínas), además de la replicación (del ADN se obtiene otra molécula idéntica). Veremos hoy con algo más de detenimiento el primero de ellos, refiriéndonos fundamentalmente en lo sucesivo al proceso de transcripción en eucariotas, es decir, organismos cuyas células cuentan con núcleo. El proceso en procariotas es, en general, más sencillo pero semejante. (Con los enlaces a la Wikipedia creo que puedes obtener un importante corpus de conocimiento sobre este tema.)

Recordemos que los segmentos o subsecuencias del ADN que sirven para obtener en última instancia los productos definitivos de la transcripción-traducción se denominan genes. Se calcula que el ser humano, como referencia, tiene unos veinticinco o treinta mil genes, cuyas secuencias vienen a suponer sólo un 5% del total del ADN. Pero la secuencia codificante (que codifica proteínas) de un gen no es continua, sino que se encuentra dividida en fragmentos (exones) separados por secuencias no codificantes (intrones). Ello significará, como veremos, trabajo extra para obtener el definitivo ARN mensajero.

Pues bien: tenemos a nuestro ADN habitando en el núcleo de la célula, mientras que las proteínas se fabrican en el citoplasma (en un futuro post sobre la traducción veremos que para esta actividad fabril se necesitan los ribosomas, que se sitúan, precisamente, por fuera del núcleo celular). Así que necesitamos un mecanismo de comunicación entre el ADN y los ribosomas, y que enlace, en definitiva, el núcleo con el citoplasma transportando la información. Este vehículo es el ARNm.

La obtención del ARNm es compleja y, permitidme, fantástica. Ya se apuntaba en la pasada introducción que las proteínas deben fabricarse en el sitio y en el momento en que se necesitan. Por lo tanto, la obtención del ARNm como primera actividad necesaria para obtener el producto génico final tiene que ser regulada o controlada, regulación que se denomina genéricamente control de la transcripción. Este control puede resultar favorecedor de la obtención de la proteína o bien de su inhibición, y es llevado a cabo por un conjunto de proteínas reguladoras que se denominan factores de transcripción. Si favorecen la obtención del producto génico se denominan activadores o inductores y se unen al ADN en subsecuencias de éste denominadas promotores; si dificultan la obtención de las proteínas se denominan represores, que se unen al ADN en sus subsecuencias denominadas operadores.Asumamos ahora que tenemos el conjunto necesario de activadores acoplado al correspondiente promotor de la cadena molde (cadena codificadora a traducir de las dos cadenas del ADN) de un determinado gen. En estas condiciones (cuya descripción más ampliada quizá merezca otro post), es factible la actuación de la enzima ARN polimerasa II. Esta se acopla al extremo 3’ de la secuencia promotor (gracias a una secuencia especial de nucleótidos en el ADN denominada caja TATA por sus cuatro nucleótidos iniciales) y conforma, junto con el resto de proteínas inductoras, el complejo básico, o de iniciación, de la transcripción. Tras una serie de reacciones químicas, la ARN polimerasa II empieza a recorrer la molécula de ADN separando a su paso las dos cadenas acopladas, aunque vuelven a unirse posteriormente. La secuencia de la cadena molde va dictando su transcripción, para la que se seleccionan los nucleótidos complementarios que se van enlazando en dirección 5’->3’ formando una nueva cadena de ARN transcrito. Se utilizan los mismos nucleótidos que los componentes del ADN, excepto la timina, que es sustituida por uracilo. Cuando la enzima alcance otra secuencia particular del ADN, la secuencia de terminación, significará la separación de este ARN transcrito, y la ARN polimerasa II habrá terminado su función. [La imagen es una micrografía de la transcripción de un gen, en la que se indican los extremos 3' -Begin- y 5' -End-, y se aprecian claramente las cadenas de ARN transcrito en crecimiento simultáneo, más cortas conforme más cerca se encuentran del origen, y prácticamente completas hacia el final. Imagen de Wikimedia]

Pero, como hemos anticipado, tenemos un ARN que incluye segmentos de la secuencia codificante (exones) entre segmentos de secuencias no codificantes (intrones). Este ARN se denomina ARN heterogéneo nuclear, o ARNhn, o también ARNpre-m, y debe ser modificado (madurado) antes de pasar al citoplasma para servir, a su vez, de molde en la fabricación de la correspondiente proteína. Las modificaciones consisten, básicamente, en la adición de secuencias protectoras y señalizantes en sus extremos (normalmente una caperuza en el extremo 5’ y una cola poli-adenina, o poli-A, en el extremo 3’), el corte de la secuencia para eliminar los intrones, y la posterior unión de los exones para formar la secuencia codificante definitiva (empalme o splicing). Estos últimos procesos de corte y empalme, también muy complejos, son realizados por un conjunto de proteínas y ARN denominado espliceosoma. Como seguro os habréis imaginado a estas alturas, los extremos iniciales y finales de los exones y de los intrones se caracterizan por determinadas secuencias de nucleótidos que son reconocidas por el espliceosoma. Y para acabar de complicar un poco más la cosa, para un mismo gen pueden existir diferentes formas de cortar y empalmar que den origen a diferentes productos génicos.

Y ya casi está. El ARN resultante de la maduración del ARNhn es el ARN mensajero o ARNm. La transcripción está completa. Tan sólo faltará que el ARNm pase del núcleo al citoplasma para que pueda dar lugar a la traducción, otro de los procesos básicos del dogma. Y espero que no tardemos mucho en verlo.

[En la primera mitad del video tenemos la transcripción, con la doble cadena de ADN (roja) a la que se van añadiendo las proteínas del complejo de iniciación de la transcripción. Tras su activación, la ARN polimerasa II (complejo azul) inicia su recorrido a través del ADN, capturando los nucleótidos necesarios de su entorno y enlazándolos en el ARNpre-m (amarillo), que se libera cuando la enzima alcanza la secuencia de terminación. A su salida del núcleo, tendrá la lugar la traducción]

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